Le segment de l'Arizona, ancré par Kingman et Seligman, est devenu le cœur de la mythologie de la « Mother Road » lors de la migration d'après-guerre vers l'ouest, lorsque des stations-service, des motels et des restaurants en bord de route ont surgi pour servir les familles traversant le désert des Mojaves. Dans les années 1970, l'Interstate 40 a contourné la majeure partie du tracé original, laissant derrière elle des villes fantômes et des enseignes patinées. Aujourd'hui, le National Park Service maintient la route en tant que National Scenic Byway, et le tronçon entre Kingman et Seligman reste la plus longue section carrossable ininterrompue du revêtement d'origine.
Un circuit sur la Route 66 au départ de Las Vegas quitte généralement la périphérie ouest de la ville pour atteindre Kingman en 90 minutes, où la Historic Route 66 Association of Arizona gère un musée à l'intérieur de l'ancien bâtiment Powerhouse. La collection comprend des panneaux peints à la main Burma-Shave, des souvenirs Phillips 66 et un soda fountain des années 1950 reconstitué à partir d'éléments d'époque. À l'est de Kingman, la route serpente à travers les chaînes de montagnes Cerbat et Hualapai, en passant par le Hackberry General Store, un avant-poste en tôle ondulée bordé de glacières Coca-Cola vintage et de berlines Packard rouillées. Seligman, situé 140 kilomètres plus loin, a inspiré la ville fictive de Radiator Springs dans le film Cars de Pixar ; sa rue principale abrite toujours le Snow Cap Drive-In, fondé en 1953 et connu pour ses bouteilles de ketchup piégées et ses blagues écrites à la main.
L'ingénierie de l'autoroute reflète le pragmatisme des années 1920 : voies étroites de 2,7 mètres, nivellement minimal et assises posées directement sur les pistes de chariots existantes. Là où l'Interstate 40 a creusé des tunnels et des niveaux surélevés, la Route 66 a suivi le relief naturel, plongeant dans les arroyos et épousant les parois des canyons. Cette intimité avec le terrain a donné à la route son caractère unique, mais l'a aussi rendue vulnérable aux crues soudaines et aux chutes de pierres, accélérant son obsolescence. L'itinéraire combinant le Grand Canyon et la Route 66 au départ de Las Vegas associe souvent la « Mother Road » à un détour par la rive sud, bien que les deux sites soient distants de 280 kilomètres via Williams, la dernière ville contournée par l'autoroute en 1984. Depuis les années 1990, les efforts de préservation ont stabilisé plusieurs dizaines de structures en bord de route, notamment le Wigwam Motel à Holbrook et l'hôtel d'Oatman, où Clark Gable et Carole Lombard ont passé leur nuit de noces en 1939. La désignation de la route en tant que National Scenic Byway en 2000 a permis de débloquer des fonds fédéraux pour la signalisation et la réparation des surfaces, garantissant que le tracé reste praticable pour les véhicules modernes sans sacrifier son authenticité.
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